La fibrosi cistica è la più diffusa malattia genetica a prognosi sfavorevole della razza bianca. In Italia la frequenza stimata è di 1 malato ogni 2.500 nati vivi, mentre i portatori sani del gene - che possono quindi trasmettere la malattia - sono di uno ogni 25 individui della popolazione. I malati registrati e seguiti presso i centri specializzati sono circa 6.000 in Italia.

Permane però ancora una notevole carenza di diagnosi, in particolare di quelle precoci; si ritiene, pertanto, che il numero di malati di fibrosi cistica sia molto più elevato. La prognosi della fibrosi cistica è significativamente migliorata negli ultimi 20 anni e la vita media dei pazienti è destinata ad allungarsi ulteriormente nel prossimo futuro.

Le ragioni di un tale miglioramento nelle prospettive di sopravvivenza sono molteplici. Sicuramente l'istituzione di centri specializzati per la diagnosi, lo studio ed il trattamento della fibrosi cistica, I'introduzione di nuovi antibiotici e di nuove tecniche di fisioterapia respiratoria, I'acquisizione di conoscenze sulle caratteristiche genetiche, I'introduzione di protocolli di trattamento intensivo e sistematico, hanno rappresentato momenti fondamentali nel promuovere il miglioramento prognostico della malattia. Inoltre, una maggiore diffusione dell'informazione medica sulla malattia ha comportato sia diagnosi più precoci - e quindi l'avvio del trattamento terapeutico sistematico prima dell'instaurarsi di danni irreversibili - sia un più alto numero di diagnosi in soggetti con espressione clinica lieve. La prognosi della malattia è legata al tipo di mutazione genica, alla gravità con cui si manifesta, alla natura degli organi ed apparati interessati e, quindi, all'evolutività clinica, variabile da caso a caso. Le ricerche negli ultimi anni hanno consentito di conoscere il difetto di base, la cui natura inizia ad essere chiarita e la cui individuazione ha rappresentato uno dei più clamorosi successi della ricerca genetica.

Genetica

Il gene della fibrosi cistica, situato sul braccio lungo del cromosoma 7, ed identificato nel settembre dell'89, codifica una proteina complessa che ha le caratteristiche di una proteina di membrana denominata "Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator" (CFTR), coinvolta nella regolazione del flusso di ioni cloro attraverso gli epiteli.
Un difettoso flusso di ioni a livello di organi secernenti (epiteli bronchiali, intestinali, pancreatici, biliari ecc.) comporta un difetto di ibratazione delle secrezioni mucose, da cui deriva disidratazione dei secreti, che perdono la loro normale fluidità e scorrevolezza.
Nell'epitelio del dotto sudorifero l'anormalità del trasporto del cloro e quello conseguente del sodio determina una forte salinità del sudore, caratteristica peculiare della malattia, sul cui dosaggio si basa il principale Test diagnostico di fibrosi cistica (Test del sudore).
La clonazione del gene responsabile della fibrosi cistica ha portato all'individuazione di numerose mutazioni che determinano la malattia.
Dopo la mutazione principale la (qui prima del numero c'e' la lettera "delta" maiuscolo)F508, presente in Italia in circa il 50% dei malati, sono state scoperte circa 400 mutazioni che incidono a livelli diversi della struttura del gene e a cui corrisponde una variabilità dell'espressione clinica della malattia.
La scoperta del gene responsabile della fibrosi cistica ha aperto da un lato nuove possibilità per una migliore conoscenza del difetto di base e quindi per ricerche su eventuali terapie causali; dall'altro ha aperto la strada a criteri più avanzati di diagnosi genetica ed in particolare di diagnosi del portatore, ciò che consentirà, si spera, in un prossimo futuro, di attuare strategie di screening degli eterozigoti.

Fondamentalmente la fibrosi cistica è caratterizzata dall'associazione di:
1. carattere ereditario congenito;
2. elevata concentrazione di ioni cioro e sodio nel sudore;
3. insufficienza pancreatica esocrina;
4. broncopneumopatia cronica ostruttiva.

La fibrosi cistica si può manifestare in modi diversi ed in tempi diversi. Talora è già manifesta alla nascita, se il contenuto dell'intestino del neonato é così denso da provocare una occlusione intestinale (ileo da meconio) che richiede immediato trattamento distruttivo per ristabilire la canalizzazione.
Fatta eccezione per questa eventualità in età neonatale, la fibrosi cistica si manifesta in genere più avanti, nel lattante, talora con sintomi sfumati, lievi, poco evidenti, per cui viene misconosciuta per molti mesi o addirittura per anni e poi viene diagnosticata quando si è più ragazzi o già adolescenti.
Ai fini di una diagnosi precoce, oltre all'insufficienza pancreatica ed alla broncopneumopatia cronica, devono essere presi in considerazione altri aspetti clinici che rientrano frequentemente nel quadro polimorfo della malattia. Il criterio diagnostico fondamentale per la fibrosi cistica è il test del sudore, esame molto semplice, non invasivo, che dosa la quantità di sale (cloruro di sodio) nel sudore: un valore inferiore a 40 mEq/l esclude la fibrosi cistica; se superiore a 70 mEq/l, la diagnosi è certa. Tra 40 e 70 mEq/l il significato é dubbio ed il test va ripetuto. Nei rari casi in cui non si riesce col test del sudore a fare una diagnosi certa ci si avvale oggi dell'analisi del DNA.
Lo studio del DNA fetale è valido ausilio per la diagnosi prenatale nelle coppie con un precedente figlio malato di fibrosi cistica.
La diagnosi precoce di fibrosi cistica permette di avviare immediatamente tutti i trattamenti terapeutici e preventivi atti a prevenire le complicanze metaboliche ed infettive della malattia e si associa ad una prognosi più favorevole. E' pertanto razionale sospettare la fibrosi cistica anche in bambini con sintomatologia molto sfumata ma ricorrente e procedere ad ulteriori esami diagnostici.

Quali sono le cause genetiche della Fibrosi Cistica

Il gene responsabile della malattia è stato identificato ed è localizzato sul cromosoma 7. Il gene codifica per una proteina chiamata CFTR (Cystic fibrosis transmembrane regulator). La proteina CFTR ha un ruolo importante nel regolare la quantità di cloro che viene secreto insieme ai liquidi biologici. Nei pazienti affetti da FC il gene della CFTR è alterato, in genere a causa di mutazioni puntiformi. Queste alterazioni fanno sì che la proteina non venga più prodotta, o che venga prodotta ma in una forma non funzionale. A causa del deficit della proteina, le secrezioni contengono una scarsa quantità di acqua e di sali, che ne modifica drasticamente le proprietà. Attualmente sono state descritte circa 1000 diverse mutazioni nei pazienti affetti da FC. Alcune di queste mutazioni sono più comuni, altre più rare.

La maggior parte dei pazienti con FC presenta i primi sintomi della malattia nell'infanzia. Generalmente sono: una tosse persistente, infiltrati polmonari ricorrenti e ritardo nell'accrescimento. Una minoranza di pazienti (circa il 17%) manifesta entro le prime 24 ore di vita un'ostruzione intestinale (detta ileo da meconio) caratterizzata da iperdistensione addominale e vomito. Normalmente, la malattia si manifesta nei primi due anni di vita.